發現亞洲不吸菸女性肺癌易感基因位點― 台灣肺癌遺傳流行病學研究團隊跨國大合作刊登頂尖國際「自然遺傳」期刊

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全球不吸菸的肺癌是癌症死因之第七位,而大部分的亞洲(特別是東亞)女性肺癌均是不吸菸的。在台灣女性肺癌死亡率已多年高居第一。如何早期診斷是目前降低肺癌死亡率最重要的防治策略。在有如大海撈針般的尋覓中,三個亞洲不吸菸女性肺癌易感基因被成功發現,這突破性的里程碑將為不吸菸肺癌的防治找到嶄新的契機。

經歷10餘年,由國家衛生研究院、台大醫院、台北榮總、台中榮總、長庚醫院、成大醫院、高醫醫院以及中研院所組成的台灣肺癌遺傳流行病學研究團隊,結合美國國家衛生研究院肺癌遺傳流行病學研究團隊Dr. Nat Rothman及Dr. Qing Lan等專家進行跨國性合作,針對亞洲台灣、中國大陸、日本、韓國、新加坡、香港總共14,000多名罹患肺癌與非罹患肺癌的不吸菸女性,進行DNA標記的全基因組掃描與對照研究,成功發現三個全新的肺癌易感基因,分別為第10號染色體的VTI1A,以及在第6號染色體的ROS1-DCBLD1HLA class II三個位點。這個結果已被該領域國際頂尖期刊「自然遺傳」(Nature Genetics)接受,已於11月線上刊登。為亞洲不吸菸女性的肺癌風險與相關遺傳特性提供有利的證據。

為探究基因與環境危險因子與不吸菸肺癌的關聯性,以期預防並早期發現肺癌,台灣肺癌遺傳流行病學研究團隊在10多年前組成,陸續獲得由國科會推動之「基因體醫學國家型科技計畫(NRPGM)」項下衛生署補助執行之國衛院肺癌遺傳流行病學整合計畫,和目前由國科會所推動之「生技醫藥國家型科技計畫(NRPB)」項下衛生署補助執行之轉譯醫學計畫的支持,並且在國科會補助建置之核心設施與資源中心的支援下完成此項研究成果。

計畫主持人國家衛生研究院群體健康科學研究所熊昭特聘研究員兼所長表示,本成果之研究團隊包括台大醫學院楊泮池院長、中央研究院陳建仁副院長、國家衛生研究院張憶壽研究員及蕭金福研究員、台中榮總張基晟主任、嘉義長庚醫院蔡熒煌院長、成大醫院蘇五洲主任、高醫附設醫院黃明賢主任、台北榮總陳育民主任、台大醫院陳冠宇醫師及中國醫大附設醫院癌症中心陳志毅院長等肺癌研究菁英。

研究團隊經過多年努力,利用病例對照研究,在兩年前他們即發表了全球第一個針對不吸菸女性的全基因組關聯性研究,並找到在第5號染色體TERT上的一個易感基因位點 (Hsiung et al., PLoS Genetics, 2010)。

台灣研究團隊在熊所長主持的計畫中,也曾發表了對不吸菸肺癌的環境危險因子,包括二手菸、肺癌家族史、肺結核病史以及有無用抽油煙機等,但這些因子也僅能解釋一小部分的的肺癌成因。

為了對不吸菸卻罹患肺癌的成因提出更進一步的瞭解,在發現第5號染色體TERT基因位點的信心中,研究團隊進一步與美國國家衛生研究院肺癌遺傳流行病學研究團隊Dr. Nat Rothman及Dr. Qing Lan等建立跨國合作,與美國國家衛生研究院的國家癌症研究所(NCI) 共同組成亞洲女性肺癌研究群,針對亞洲不吸菸女性進行更大型的肺癌全基因組關聯性研究,其中包括台灣、中國大陸、日本、韓國、新加坡、香港的多個研究團隊組成。共同執行這個全球最大型不吸菸女性的全基因組關聯性研究(GWAS)。

GWAS主要是針對有肺癌的不吸菸女性5510人與沒有肺癌的不吸菸女性4544人進行其DNA標記的全基因組掃描,在幾十萬個基因位點上做分析比對,經過嚴謹與複雜的分析比對,除了驗證2年前台灣團隊所發現在第5號染色體的TERT基因位點,也驗證了之前日本團隊所發現在第3號染色體的TP63基因位點。

在此同時,本次的研究更新找到在第10號染色體VTI1A的基因位點,深入分析發現帶有該基因變異型的肺癌風險比約是1.32倍,因為樣本數夠大,風險比的95%信賴區間十分顯著。為了進一步探尋是否還有其他位點,研究團隊又選了13個具有高可能性的位點,再擴大樣本數,增加了1099個肺癌病例及2913位對照,合併之前做全基因組掃描的個案,共有約6609位病例與7457位不吸菸女性進行對照,這次除了原來在第10號染色體的驗證外,又再度令人興奮的新發現在第6號染色體的兩個基因變異位點。

本研究也發現之前對大部分吸菸肺癌所找到的在第15號染色體的位點在這裡完全沒有出現。而所找到的基因變異區位在之前其他族群並未發現過與肺癌的關聯,特別是在第10號染色體的區位的變異發現尤其顯著,研究結果令人振奮。本研究之發現提供了重要的證據,證實亞洲不吸菸女性的肺癌風險與一些遺傳特性有關,而這些特性與吸菸所造成的肺癌是不相同的。

這些發現是一個新里程的開始,研究團隊將持續進行相關的研究,採用之前以及本研究的結果,進行肺癌早期發現生物標記組之研發,以期幫助肺癌患者能早期發現、早期治療。同時針對這些肺癌易感基因,也將進一步了解環境因子暴露如何對這些基因造成影響。

包括日本所發現的肺癌基因易感位點以及我們所發現的四個肺癌基因易感位點,目前已有越來越多與肺癌相關的易感位點被發現,針對這些重大發現,對於肺癌高危險群的風險預測管理將有更顯著的研究目標,提供早期篩檢防治的有利依據。同時也為藥物的標靶治療找到寶貴的標的。對於廣大的不吸菸肺癌之預防與治療相當重要。期盼這個造成人類重大死亡的疾病,能從此展開新的研究與防治的契機,減低讓人聞之色變的肺癌風險。

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