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治療抗藥性肺癌之等位基因特異性核酸藥劑

   研發特點(與目前世界技術比較)與成果

在非小細胞肺癌患者中,大部分患者屬於表皮生長因素受體(EGFR) 依賴型肺癌。目前臨床上,EGFR依賴型肺癌的主要治療方法為使用酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)。然而,當持續使用TKIs治療後,在一年內50%癌症復發的病患會產生具有抗藥性的第二突變,即T790M突變。此種突變造成EGFR在結構上的改變,並降低TKIs的藥效。

DzT為楊泮池教授實驗室設計合成之等位基因特異性(allele-specific) 核酸藥劑。由去氧核醣核酸組成的類酵素-DzT,可專一並有效地抑制突變基因的表現,同時不影響其他正常型基因的表現。在細胞實驗中,DzT不影響正常型EGFR細胞的生長狀態,同時顯著地抑制T790M突變基因的蛋白表現量,並且進一步地促進細胞凋亡。在動物試驗中,單獨施打DzT可以有效地抑制T790M突變型腫瘤的生長達64%,共同給與DzT和TKI類藥物阿法替尼(Afatinib),可以抑制腫瘤生長高達75%。因此,DzT和Afatinib在抑制EGFR下游訊息傳遞和細胞生長,具有協同效應(synergistic effect)。
TKIs會阻礙正常細胞中EGFR的訊息傳遞,造成皮疹、腹瀉等副作用。因此,本項等位基因特異性核酸藥劑相較於傳統的TKIs來說,不僅能夠克服T790M突變造成之抗藥性,並且免除對於正常細胞造成的副作用,具有較為寬廣的療效區間(therapeutic window) 和安全性。而且DzT具有穩定性高、不容易降解、低成本等優點,也容易藉由化學修飾達到更有效的治療效果、藥物動力學和生物體可利用率。除了做為單一藥劑使用外,DzT與TKI類藥物的協同作用,可提升TKI類藥物藥效,有效治療抗藥性肺癌。
合作對象
尋求廠商進行核酸藥劑最佳化或配方製劑試驗,並進行臨床前動物試驗來獲得毒理、藥物動力學、生物分佈等參數,以便後續之臨床試驗。

 

可作為癌症篩檢與個人化醫療指標的甲基化DNA 生物標記

研發特點(與目前世界技術比較)與成果
 
癌症篩檢,是未來生物科技中,能夠具有臨床應用價值的重要領域。依據Business Insight
2011 年報告所預測,全球分子診斷市場在2015 年將達62.6 億美元以上,其中基因檢測市場
則超過8.7 億美元。以甲基化基因做為生物標記的應用,目前已處於觀念被接受,產業界開始大量投入發展的階段。由技術面、市場面及台灣中小型生技產業特性來看,以甲基化基因生物標記來檢測或預測癌症之體外診斷試劑,將是一個值得台灣生技業者投入與耕耘的領域。
以子宮頸癌為例,已證實起因於人類乳突病毒(Human Papillomavirus, HPV)的感染,利用HPV 做為子宮頸癌篩檢的生物標記的想法正夯。但是,HPV 是一種常見的病毒,在子宮頸正常的婦女中,也有10-25%不等的機會可以檢測出HPV,越年輕的女性,檢測出病毒的機會越高。所以,HPV 的檢測,雖然敏感度提升了,但是,偽陽性所產生的恐慌與過度的就醫行為,卻衍生了其他的問題。因此,尋找更好的替代生物標記,來取代或是輔助抹片或病毒的檢測,是子宮頸癌分子生物標記的發展趨勢。本研究團隊利用甲基化DNA 的生物晶片成功的挖掘出與子宮頸癌生成有關的數十個基因,可應用於子宮頸癌的檢測。此外,這些甲基化DNA 不只有在子宮頸癌具有篩檢的潛力,也具有作為多種癌症如卵巢癌、肝癌與大腸
癌篩檢的潛力。上述研究成果已申請中華民國及PCT 專利保護。
另外,在婦科癌症中,卵巢癌是致死率最高的癌症之一。致病的原因並不清楚,治療效果不佳亦未見改善,且幾乎所有的病人都接受相同的治療。因此,開發足以做為個人化醫療的生物標記,有其必要性與迫切性。同時,卵巢癌若能早期發現,早期治療,預後是可以很好的,因此,開發早期篩檢的有效方法變成了一個重要議題。本研究團隊利用甲基化基因體的分析技術,已發掘了數個具有卵巢癌治療預後的甲基化DNA 生物標記。除了作為現行治療預後的標記之外,這些甲基化生物標記,可作為未來個人化藥物治療(去甲基化藥物或其它表基因修飾藥物)的重要指標。前述研究成果已申請中華民國及PCT 專利保護。
本發明所提供之癌症篩檢的方法,具有下列之優點:
1.高敏感性及專一性:本發明係以離體之檢體中特定基因的甲基化程度作為癌症有無的篩檢指標,與現有子宮頸抹片及HPV testing 方法比較,本發明具有較高的敏感性及專一性。
2.多種應用:本發明除可應用在子宮頸癌及卵巢癌的檢測上,亦可應用於其他癌症(如:肝癌、大腸癌、乳癌、口腔癌、子宮內膜癌及惡性肉瘤)的檢測,以輔助異常檢體之判斷。
3.診斷或預後指標:根據不同目標基因甲基化狀態的有無,判斷該檢體是否具有癌症或癌前病變,或作為治療預後的指標。
 
合作對象
一、分子檢測公司:進行技術轉移,提供檢測服務,預期可以在3-6 個月內,完成檢測相關
的標準作業流程,預估年產值兩年內可達億元以上。
二、體外診斷試劑開發公司:所發展的診斷技術,開發為符合法令規範的體外診斷套組。

 

以EGFR為標靶之抗肺腺癌小分子抑制劑: DBPR112

 研發特點(與目前世界技術比較)與成果

肺癌是大多數已開發國家的主要健康問題之一,其中有約85%的患者是屬於非小細胞肺癌(NSCLC),利用抑制上皮生長因子受器訊號傳導途徑是目前治療NSCLC的熱門方向之一。第一代應用於治療NSCLC病患之上皮生長因子受器酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinases inhibitors, EGFR TKIs)-gefitinib (Iressa)與erlotinib (Tarceva)相繼於2003和2004年被美國FDA正式核准上市,但在臨床實際用於治療中發現,有產生抗藥性的缺點,因此研發第二代EGFR TKIs具有相當發展潛力。
國衛院生技藥研所以EGFR為分子標靶,由高速藥物篩選開始,進一步透過大規模化學修飾與相關之藥理研究,已得到一系列能抑制抗藥性之癌細胞的化合物。DBPR112是其中最具潛力之候選藥物,其在小鼠動物實驗中之抑制腫瘤生長效果與目前在臨床三期試驗中的藥物(BIBW-2992)相當,目前正就DBPR112進行臨床前發展規劃。
在癌症治療上,標靶藥物除了價格昂貴之外,癌症病患對藥物的反應率普遍也不高,此外,病人服藥後也容易產生抗藥性,因此新一代藥物的開發刻不容緩。以目前已進行的相關實驗結果來看,DBPR112具有相當的潛力可成為下一代針對EGFR之標靶抗癌藥物(初步將主要應用於肺腺癌之治療,但亦可能應用在胰臟癌和乳癌等其他癌症的治療)。本研發藥物其優勢簡述如下:
(1) DBPR112在EGFR激酶抑制活性的實驗中,除了對野生種之EGFR (EGFRWT)具有極佳的抑制效果外,對於有抗藥性的雙單點突變(EGFRL858R/T790M)的激酶也具有很好的抑制效果。並且在體外實驗(in vitro)中亦可有效抑制肺癌細胞(HCC827)之增生,其效果優於臨床用藥gefitinib及目前正在進行第三期臨床試驗之afatinib (BIBW2992)
– IC50 = 2 nM in HCC827 cells;IC50 = 10 nM in EGFRWT;IC50 = 70 nM in EGFRL858R/T790M
(2) DBPR112在動物實驗中證實可經由口服給藥(p.o.)方式,有效抑制人類腫瘤在動物皮下的生長。(動物模型之有效濃度範圍: 20~100 mg/kg/day)
(3) 在初步的(non-GLP)小鼠五天重覆劑量的急性毒性實驗中(50 mpk x 5 days),沒有實驗動物死亡。
 
合作對象
尋求合作研發或技術授權廠商共同進行臨 行臨 床前及臨床試驗,尤以具備臨床前/臨床試驗開發經驗者為佳,以求本計畫之妥適商品化。
 
 
以抑制多重酪胺酸激酶(multiple-tyrosine kinase)為標靶之抗肝癌小分子抑制劑: BPR000A
 
研發特點(與目前世界技術比較)與成果
 
鑒於許多癌症病人有北極光激酶(Aurora Kinase) 過度表現的現象,多家國際藥廠近年來積極投入北極光激酶抑制劑之研發,作為新一代標靶抗癌藥物。國衛院生技與藥物研究所的研發團隊以北極光激酶為分子標靶,從12萬個化學分子庫中找到高潛力藥物,並透過數個最佳化策略開發出BPR000A為高潛力之候選發展藥物。經由生物活性體外(in vitro)測試發現,BPR000A具有高度抑制北極光激酶以及FLT3激酶等數種與癌症相關激酶的效果。此外,在MOLM-13(人類急性血癌細胞)、MV4;11(人類急性血癌細胞)、MKN45(人類胃癌細胞)、MIA-PaCa2(人類胰臟癌細胞)、AsPC-1(人類胰臟癌細胞)及Hep3B(人類肝癌細胞)等多個小鼠動物模型確效試驗中,展現高度抑制腫瘤生長的效果。BPR000A不僅在血癌動物模型中可抑制腫瘤細胞至完全消失,在肝癌動物模型中更展現比目前臨床用藥Sorafenib更佳的抑制效果。研發團隊刻正依循新藥發展途徑,針對此項技術進行進一步發展規劃,並徵求合作廠商進行合作開發。
在癌症治療上,標靶藥物除了價格昂貴之外,癌症病患對藥物的反應率普遍也不高,另外也容易使病人對藥物產生抗藥性,因此新一代藥物的開發刻不容緩。目前一些多重激酶抑制劑在臨床測試上有不錯的效果,可應用之治療範圍也較廣,BPR000A具有相當好的潛力發展成為新一代的抗癌標靶藥物。以目前市場上對治療癌症藥物的需求,以及預估標靶治療在2025年將超過600億美元之市場規模來說,進行新穎抗癌藥物的研發,除可帶來龐大的商機,對於國內生技製藥產業的規模與技術的提昇,具有相當的幫助。本研發藥物其優勢簡述如下:
(1) 此化合物對北極光激酶酵素的抑制活性IC50為6 nM; 對FLT3激酶酵素的抑制活性可達IC50= 19 nM;對北極光激酶過度表現之癌細胞生長(HCT-116) 其抑制活性為IC50= 117 nM,以及具有FLT3 D835單點突變之癌細胞生長(MOLM-13) 其抑制活性為IC50= 9 nM。
(2) 在人類血癌(MOLM-13, MV4;11)的動物試驗中,僅以3 mg/kg 的劑量持續給藥兩週,即可完全抑制血癌細胞腫瘤的生長;以10 mg/kg 的劑量給藥更可以使癌細胞完全消失,並且沒有老鼠死亡。
(3) 在胰臟癌細胞(MIA-PaCa2)的動物實驗中,以20 mg/kg 的劑量持續給藥4週,可以完全抑制腫瘤生長並使腫瘤細胞縮小,並且沒有老鼠死亡。
(4) 在肝癌(Hep3B)的動物實驗中,以20 mg/kg 的劑量持續給藥60天,可以延長老鼠存活天數(% TGD)達38%,比目前臨床用藥Sorafenib (TGD = 12%)更佳。
合作對象
尋求合作研發或技術授權廠商共同進行臨 床前及臨床試驗,尤以具備臨床前/臨床試驗開發經驗者為佳,以求本計畫之妥適商品化。
 
 
 
以FLT3為標靶之抗急性血癌小分子抑制劑:BPR000J
 
研發特點(與目前世界技術比較)與成果
 
FLT3-ITD (an internal tandem duplication mutation in juxtamembrane domain) 與FLT3-KDM (a mutation
surrounding Asp835 residue within kinase domain)的突變在急性骨髓性白血病的患者中(30%患者)最常被發現,而且這些突變與接受傳統化學療法預後較差的患者上會有些關聯性。因此,FLT3抑制劑極有可能發展成為治療急性骨髓性白血病的標靶治療法(targeted therapy)。以目前市場上對治療癌症藥物的需求,以及預估標靶治療在2025年將超過600億美元之市場規模來說,進行新穎抗癌藥物的研發,對於國內生技製藥產業的規模與技術的提昇,具有相當的幫助。
本候選發展藥物由國衛院生技與藥物研究所研發團隊研發,經循理性藥物設計及藥物篩選技術,發現了具有抑制FLT3能力的小分子化合物BPR000J。其對FLT3的抑制活性可達IC50 = 38 nM,而且在MTS細胞生存活性測試中發現對FLT3-ITD 白血球細胞成長抑制效應也有優異的表現(GI50 = 2 nM),特別是在抑制FLT3的活性後可以阻礙FLT3/STAT5的磷酸化反應進而誘發癌細胞產生細胞凋零。此外,在口服劑量為10 mg/kg與25 mg/kg的FLT3-ITD殖於裸鼠之動物試驗中發現,BPR000J對於腫瘤細胞的成長有相當好的抑制效果,對於治療急性骨髓性白血病極具發展潛力,其與現有之技術相比較後,本藥物之優勢如下:
(1) 化合物BPR000J對FLT3的抑制活性可達IC50 = 38 nM (AC220對相同的活性測試結果是IC50 = 69 nM) ,而且BPR000J在MTS細胞生存活性測試中發現其對FLT3-ITD 白血細胞成長抑制效應也有優異的表現(MOLM-13 and MV4;11 GI50 = 2 and 1 nM,AC220 在相同的活性測試中GI50 = 4 and 3 nM)。*AC220為Ambit Biosciences藥廠所研發之抗急性血癌之候選藥物,目前正在進行臨床二期試驗。
(2) 口服劑量為25 與50 mg/kg的血癌細胞MOLM-13殖於裸鼠之動物試驗中發現,BPR000J對於腫瘤細胞的成長有相當好的抑制效果,並可有效的縮小腫瘤。另外在MV4-11殖於裸鼠之動物試驗中發現,BPR000J在給予口服10、25 與50 mg/kg兩週後腫瘤消失,而且持續時間長達兩個月以上。重要的是,實驗小鼠在給藥期間並沒有明顯體重減輕或死亡之現象發生。
(3) 小鼠五天重覆劑量投與試驗(100 mpk/day x 5 days),沒有動物死亡。
(4) 在大鼠之藥物動力學研究顯示BPR000J之口服吸收率為20%。
 
合作對象
尋求合作研發或技術授權廠商共同進行臨 行臨 床前及臨床試驗,尤以具備臨床前/臨床試驗開發經驗者為佳,以求本計畫之妥適商品化。